INTRODUCCIÓN

El tumor mamario canino (TMC), es uno de los tumores más comunes en perros ¹ y una de las principales causas de mortalidad, similar como sucede en humanos ^2,3. En hembras caninas, el 40% de los tumores corresponden a la glándula mamaria ^4,5 con una frecuencia tres veces superior que en mujeres ^1,6. En particular, las hembras enteras son más susceptibles ^{4,7,8,9,10,11}.

Los tumores mamarios canino, son la segunda causa de tumores después de la piel ^12,13. Varios factores predisponen la presentación de TMC. Por ejemplo, las razas puras son más propensas ^9,10 y, entre estas, las razas pequeñas son más susceptibles a TMC ^7,10,14. En cuanto a la edad, se estima que la incidencia máxima de TMC es de 8 a 10 años ^{1,8,9,10,13,14,15,16}.

La esterilización temprana reduce ampliamente la susceptibilidad a desarrollar TMC ¹⁷, e incrementa el índice de supervivencia ^7,14. Las hormonas esteroidales ováricas o productos exógenos, como el acetato de medroxiprogesterona, estimulan la proliferación del tejido mamario, incrementando el riesgo de TMC ^8,17,18. Otro factor de relevancia es el sobrepeso y obesidad, que incrementan notablemente el riesgo de TMC ¹⁹. Aunque otros autores no hallaron esta asociación ²⁰. Una dieta casera rica en grasa es otro factor de riesgo ^8,19. Muchos de los anteriores factores de riesgo corresponden con los de humanos, en particular, el estilo de vida, tipo de alimentación/obesidad, y terapias hormonales anticonceptivas ^21,22.

Aunque TMC, es una enfermedad relativamente común, en varios sitios las bases de datos no son consolidadas, representando un desafío para la recuperación de datos ²³. Muchos registros clínicos son incompletos, ambiguos, o no indican el diagnóstico definitivo la duración de sobrevida de los pacientes ²⁴. El objetivo principal del presente estudio fue el describir la prevalencia de TMC en hembras y machos en el Municipio de Manizales-Colombia entre los años 2014-2017.

MATERIALES Y MÉTODOS

Toma de datos. Se consolidó una base de datos a partir de historias clínicas, suministradas por ocho centros de atención veterinaria correspondientes a los años 2014 a 2017, en la ciudad de Manizales (Caldas, Colombia). El acceso a los reportes clínicos se realizó mediante autorización firmada de los propietarios y/o veterinarios. La base de datos construida fue depurada estableciendo cuatro grupos: Grupo I: todos los pacientes reportados en consulta. Grupo II: todos los pacientes del grupo I con diagnóstico clínico. Grupo III: pacientes grupo II con algún tipo de afección tumoral. Grupo IV: incluye pacientes del grupo III con afección tumoral en glándula mamaria. Las variables analizadas para los casos de hembras diagnosticadas con TMC fueron, raza ²⁵ y tipo de raza (puro o mestizo), edad, peso, tipo de alimentación, estado reproductivo, tratamientos hormonales, y caracterización del estado clínico del tumor (tipo, tamaño, total de glándulas mamarias afectadas, ubicación de afectación, desarrollo de metástasis).

Se estimó la tasa de presentación de patologías tumorales por cada año y sistema orgánico más afectado, además del número de hembras diagnosticadas con TMC por año. La clasificación topográfica se basó en el Classification of Disease for Oncology System (ICD-O) ²⁶. Se determinó la prevalencia de la enfermedad de acuerdo a la raza, edad y peso (normal, sobrepeso, obesidad de acuerdo a la raza). En perros, se indica el sobrepeso con 15% más de su "peso óptimo" ^27,28, y obesos cuando sobrepasa el 30% ²⁹.

La caracterización clínica de los tumores se estimó mediante la adaptación del sistema TNM (30). Los hallazgos histopatológicos se adaptaron de acuerdo con Cassali et al ³¹. Los datos se consolidaron en una hoja electrónica MS Excel^®. Además, se consultó el banco de láminas histopatológicas y bases de datos de reportes histopatológicos de los centros de atención veterinaria consultados. Los registros fotográficos se realizaron con el sistema de cámara Leica ICC50 HD y analizadas con el software Image J (Wayne Rasband, Narional Institutes of Health, USA). Finalmente, fue confirmado vía telefónica, el tiempo de supervivencia desde el diagnóstico inicial y procedimiento quirúrgico en las hembras.

Análisis estadístico. La relación entre las variables raza, edad, peso, tipo de alimentación y estado reproductivo fue determinado usando la prueba de Pearson's chi-cuadrado con corrección continua de Yates y Prueba exacta de Fisher's para datos continuos con p<0.05. Así mismo, se estimaron los índices epidemiológicos incluyendo tasa de incidencia (Riesgo Relativo - RR) para la población de hembras mayores de seis años con diagnóstico definitivo y Razón de Momios - OR con intervalo de confianza del 95% (IC95%). El RR fue calculado como el número total de hembras caninas por cada 100 hembras-años dividido el total de hembras diagnosticadas. El OR se estimó usando tablas 2x2 para las variables de estudio. Los datos fueron consolidados en una hoja de cálculo MS Excel® y analizados usando el software estadístico R v.3.5.3, R (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria). El análisis de supervivencia se realizó usando el estimador Kaplan-Meier (p<0.05) con el software GraphPad Prism v. 8.2.0, (GraphPad Software Inc., San Diego, CA).

RESULTADOS

Prevalencia general. La base de datos consolidada (2014-2017), permitió distribuir a los pacientes en cuatro grupos. Grupo I (n=20815); Grupo II (n=15961), 15258 caninos; Grupo III, alteraciones tumorales (n=403), caninos hembras y machos; Grupo IV, hembras con diagnóstico TMC (n=139) (Tabla 1). Los datos fueron clasificados en 30 categorías por cada alteración tumoral (ICD-O), en adición una categoría no determinada. La prevalencia general de alteraciones tumorales fue de 2.52% (403/15961). El sistema con mayor afectación durante 2014-2017 fue glándula mamaria (código C50), 34.5%, seguido de piel (C44), 88 casos (21.8%). Las 139 alteraciones en glándula mamaria corresponden a TMC. Se excluyeron aquellas de otro origen. La prevalencia general de TMC fue de 0.87% (139/15961).

Prevalencia por raza, edad y condición corporal. Las razas puras fueron las más afectadas (79.14%), comparado con las mestizas (20.86%) (Tabla 2). Las razas más afectadas fueron French Poodle (24%), Pinscher (10%), Schnauzer Miniatura, Cocker Spaniel, Beagle y Labrador Retriever (Tabla 2). La edad media de todas las pacientes fue de 9.3 años (SD= ±3.68) y una mediana de 10 años. El rango de edad, Xmin 1año - Xmax 16 años. Las edades de 10 a 12 años fueron las más reportadas (n=24; 17.3%), seguido por 7 a 9 años (n=21; 15.1%). Hembras mayores de 12 años (n=13; 9.4%), 4 a 6 años (n=7; 5%) y menores de 4 años (n=6; 4.3%). Fue hallado que el 48.9% (n=68) de las historias clínicas no describe la edad del paciente. Además, el 75.5% (n=80) fueron pacientes con peso normal, 10.4% (n=11) sobrepeso y 15 pacientes con obesidad (n=15; 14.1%). No se incluyeron las razas mestizas (n=29).

La prueba de Pearson's chi-cuadrado con corrección continua de Yates mostró un chi-cuadrado de 5.4287 (p=0.019) para raza, indicando una relación positiva entre raza y TMC. Este resultado concuerda con RR, de raza 3.96/100-hembras, alto riesgo (OR 1.64). La prueba de Fisher's evidencia una fuerte relación entre TMC y la edad (p<0.001). Las edades entre 9 a 12 años, mostraron el mayor riesgo significativo para TMC (OR 2.81). No se halló relación significativa entre el masa corporal (peso) y la presencia de TMC (p=0.051).

La prueba de chi-cuadrado indicó una relación entre TMC y comida casera (p<0.001) y un RR=1.8 evidenció alto riesgo para esta variable. No se evidenció relación entre TMC y estado reproductivo (p=0.913), OR=1.47, indicando un factor de riesgo no significativo. Aunque, esto puede atribuirse a los pocos reportes sobre el estado reproductivo de las pacientes (Tabla 3).

Aspectos clínicos. Veinticuatro historias clínicas poseen reporte del sistema TNM, donde las glándulas mamarias del lado izquierdo son las más comprometidas. Los pares inguinales fueron los más afectados (par 5= 18.2% izquierdo y 15.6% derecho). Para la variable diámetro de tumor primario (T), del sistema TNM, se halló que T1 (<3cm de diámetro) es el más reportado con 38.46%, seguido por T3 (3-5cm) (29.23%) y por último T2 (> 5cm, 20.0%). T4 (carcinoma inflamatorio) comprende tumores adheridos a la piel (6.15%), como también no fijos (4.62%) y 1.54% tumores fijos en músculo. Ausencia de compromiso para con el linfonodo regional-LN (N) y metástasis a distancia (M), fue 70.8% (N0, M0), N1 y M1 (29.2%) para ambas. El Estado Clínico (CE) predominante fue CE-V (25%), seguido por CE-I, CE-III y CE-IV (20.8%) respectivamente y por último CE-II, 12.5%.

Tabla 3 Razón de Momios (OR) con un intervalo de confianza de 95% (IC95%), probabilidad y riesgo para pacientes diagnosticados con TMC. Variables de raza, edad, peso, tipo de dieta, estado reproductivo. 

Significado: ^a. Factor de riesgo, estadísticamente significativo. ^b. Factor de protección, estadísticamente significativo. ^c. No significantivo.

De los hallazgos histopatológicos, el 18% fueron neoplasias benignas, hiperplasias de origen no determinado (ND), adenoma mamario y fibroadenoma. Por otro lado, el 5% fueron neoplasias malignas, carcinoma mamario-ND, carcinoma papilar, carcinoma tubular, carcinoma en tumor mixto. La Figura 1 muestra láminas de diagnósticos histopatológicos de algunas hembras incluidas en este estudio. Desafortunadamente, el 77% fueron reportes de TMC sin reporte diagnóstico histopatológico definitivo. Metástasis a pulmón al igual que a LN con 31 y 38% respectivamente.

Figura 1 Fotomicrografías de tejidos después de tinción con hematoxilina y eosina (H&E), mostrando histopatologías de lesiones mamarias en caninos (Manizales, Colombia). Barras de escala iguales a 40 o 50 μm. 

La curva Kaplan-Meier indicó una mayor sobrevida de pacientes que fueron intervenidas quirúrgicamente, mostrando un periodo de sobrevivencia de 2013 días después del diagnóstico con cirugía y 1484 días sin cirugía. El periodo de sobrevivencia desde cirugía fue de 2005 días. No se observó diferencias significativas en ambos análisis (p=0.31 y 0.183 respectivamente) (Figura 2). El análisis de las historias clínicas representó varias dificultades, especialmente por registros incompletos y poca claridad en el reporte de los hallazgos clínicos.

Figura 2.Curva de supervivencia Kaplan-Meier. Hembras caninas con CMT. Diferencia en supervivencia entre grupos sin (A) y con (B) cirugía después del diagnóstico. 

DISCUSIÓN

Prevalencia general. Hembras y machos diagnosticados con lesiones tumorales representaron 63.8%y 36.8% respectivamente, lo que coincide con un estudio previo ³² reportando un 58% lesiones para hembras y 39% para machos. Se halló que las alteraciones en la glándula mamaria son la causa más frecuente de consulta ^{1,5,12,13,33-35}.

Prevalencia por raza, edad y condición corporal. La prevalencia de TMC fue mayor en razas puras, coincidiendo con resultados de otros estudios ^{9,10,23,24,35}. Las razas medianas y pequeñas, son diagnosticadas con mayor frecuencia que las de tamaño corporal grande ^10,35. French Poodle es la más frecuente entre las razas puras, lo cual concuerda con un estudio anterior en la misma ciudad ³⁶ y otras ciudades de Colombia ^12,13. Cocker Spaniel y Beagle también muestran alta prevalencia ¹⁰. En las razas grandes, Labrador Retriever, Golden Retriever y Pastor Alemán fueron las más reportadas ^9,11,12,32. La presencia de TMC y su frecuencia en ciertas razas generalmente de la popularidad y l frecuencia de ciertas razas en determinada área. Por esta razón, no se observó una tendencia general. Sin embargo, las razas de pequeño tamaño, un diagnóstico temprano de alteraciones tumorales es más frecuente en estas razas por la facilidad de manejo de sus propietarios.

La edad media fue de 9.3 años, con una mayor prevalencia entre 10 y 12 años. Nuestros resultados concuerdan con estudios previos ^11,36,37 y con rangos de edad reportados por diferentes autores, 9 a 11 años ^4,20, 6-10 años ^9,35, 7-11.9 años ³³, 10-11,9 años ³⁴, 8-11 años ³², 8-10 años ¹³. En particular, la edad de 6 años es conocida como la "edad del cáncer" ^1,15,19. Adicionalmente, la incidencia de la enfermedad aumenta con la edad, con picos máximos entre 9 y 10 años ^1,35, y disminuye alrededor de los 12 años. Otro pico es observado aproximadamente hacia los 13 años y con casos excepcionales antes de los 5 años de edad. La edad de 10 años en hembras caninas es considerada equivalente a 58 años en mujeres, y en ambos grupos es la edad media de presentación de cáncer ³⁸.

Aspectos clínicos y prevalencia. Los pares inguinales (par 5) fueron los más diagnosticados con TMC (16.9%). Diversos hallazgos indican que los pares 4-5 son más susceptibles a presentar TMC ^7,10,37. TMC es menos frecuente en glándulas craneales torácicas. El área afectada puede involucrar una única glándula ¹⁰, o simultáneamente en pares inguinales y craneales ²⁴. Las pacientes muestran mayor compromiso en el izquierdo ⁷, pero difiere de otros estudios ⁹. Convencionalmente, el tamaño de las glándulas mamarias tiende a ser menor de caudal a craneal; en particular, las glándulas torácicas de menor tamaño, glándulas abdominales de tamaño intermedio y las de mayor tamaño las inguinales. Sin embargo, la presentación tumoral también depende de otros factores, incluyendo un cambio en el patrón del drenaje linfático vía linfangiogenesis durante el transcurso del desarrollo de TMC ³⁹.

Los diámetros T1 y T3 fueron los más frecuentes, sin embargo no encontramos patrones tanto para el diámetro como para el estado clínico que indique predominio de uno en particular ^13,35 ya que ambos muestran porcentajes de presentación de patrones de metástasis, sea al LN o a distancia relativamente similares ⁷.

Entre los tumores benignos, destacamos principalmente los de origen epitelial como tumores benignos mixtos, adenomas complejos, fibroadenomas, adenomas papilares ¹¹. Los tumores malignos de origen epitelial más frecuentemente diagnosticados fueron carcinoma en tumor mixto, carcinoma tubular, carcinoma papilar. Otros autores también reportaron estos tumores de mayor prevalencia ¹². Lesiones inflamatorias pueden ser confundidas con alteraciones tumorales ⁴⁰. Histopatológicamente, las inflamaciones mamarias se caracterizan por infiltrados mononucleares y mixtas. Masas de pequeño tamaño y duras son usualmente de tipo benigno, entre tanto que masas grandes con tendencia a ser ulcerativas son por lo general malignas ⁹. La tasa de sobrevivencia es favorecida luego del procedimiento quirúrgico ^7,17, aunque la misma puede estar afectada por otros factores.

El presente estudio representa una actualización del estado de las variables epidemiológicas de TMC y discute los factores de riesgo que influyen en el desarrollo de la enfermedad. Esto es especialmente relevante considerando la importancia que representan los caninos como centinelas de TMC en humanos. Identificamos la necesidad y la oportunidad de continuar con estudios epidemiológicos que correlacionen los factores ambientales con patrones de ocurrencia de TMC. Además, es necesario mejorar los procesos de registro, manejo y diagnóstico histopatológico definitivo de las neoplasias mamarias. Esto puede ser logrado mediante la optimización e integración de sistemas de almacenamiento de las historias clínicas para facilitar el manejo y análisis de la información a nivel poblacional. En ausencia de esto, es aún difícil establecer el impacto real de TMC sobre la salud pública.